什麼是 NMN？
NMN是什麼？
NMN 代表煙酰胺單核苷酸，一種天然存在於所有生命形式中的分子。在分子水平上，它是一種核糖核苷酸，是核酸RNA的基本結構單元。在結構上，該分子由煙酰胺基團、核糖和磷酸基團組成（圖 1）。 NMN 是必需分子煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 的直接前體，被認為是提高細胞中 NAD+ 水平的關鍵成分。
什麼是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+)？
NAD+ 是生命和細胞功能所需的必需輔酶。酶是使生化反應成為可能的催化劑。輔酶是酶發揮功能所需的“輔助”分子。
NAD+有什麼作用？
NAD+ 是體內除水之外最豐富的分子，沒有它，生物體就會死亡。 NAD+ 被全身的許多蛋白質使用，例如修復受損 DNA 的 Sirtuins。它對線粒體也很重要，線粒體是細胞的動力源，產生我們身體使用的化學能。
NAD+ 在線粒體中作為輔酶發揮作用
NAD+ 在代謝過程中發揮著特別積極的作用，例如糖酵解、TCA 循環（又名三羧酸循環或檸檬酸循環）和電子傳遞鏈，它發生在我們的線粒體中，是我們獲取細胞能量的方式。
作為配體，NAD+ 與酶結合併在分子之間轉移電子。電子是細胞能量的原子基礎，通過將它們從一個分子轉移到另一個分子，NAD+ 通過類似於給電池充電的細胞機制起作用。當消耗電子來提供能量時，電池就會耗盡。那些電子在沒有提升的情況下無法返回到它們的起點。在細胞中，NAD+ 充當助推器。通過這種方式，NAD+ 可以降低或增加酶活性、基因表達和細胞信號。
NAD+ 有助於控制 DNA 損傷
隨著生物體年齡的增長，由於輻射、污染和不精確的 DNA 複製等環境因素，它們會產生 DNA 損傷。根據目前的衰老理論，DNA損傷的積累是導致衰老的主要原因。幾乎所有細胞都含有修復這種損傷的“分子機器”。這種機器消耗 NAD+ 和能量分子。因此，過度的 DNA 損傷會耗盡寶貴的細胞資源。
一種重要的 DNA 修復蛋白 PARP（聚（ADP-核糖）聚合酶）依賴 NAD+ 發揮功能。老年人的 NAD+ 水平降低。由於正常衰老過程導致 DNA 損傷的積累導致 PARP 增加，從而導致 NAD+ 濃度降低。線粒體中任何進一步的 DNA 損傷都會加劇這種消耗。
PARP1是DNA修復的“中間人”
PARP1 如何幫助修復受損 DNA 的示意圖
NAD+ 如何影響 Sirtuins（長壽基因）活性？
新發現的sirtuins，也被稱為“基因的守護者”，在維持細胞健康方面發揮著至關重要的作用。 Sirtuins 是一個酶家族，參與細胞應激反應和損傷修復。它們還參與胰島素分泌、衰老過程和與衰老相關的健康狀況，如神經退行性疾病和糖尿病。 Sirtuins 的激活需要 NAD+。
正如哈佛大學遺傳學家和 NAD 研究人員大衛辛克萊所說，隨著年齡的增長，我們會失去 NAD+，“由此導致的沉默調節蛋白活性下降，被認為是我們的身體在年老時會生病的主要原因，但在我們年輕時不會。”他認為，在衰老過程中自然增加 NAD+ 水平可能會減緩或逆轉某些衰老過程。
我們為什麼要關心 NAD+
自 1906 年發現 NAD+ 以來，該分子因其在體內的豐度及其在保持我們身體運轉的分子途徑中的關鍵作用而受到科學家們的關注。在動物研究中，提高體內 NAD+ 水平在代謝和年齡相關疾病等研究領域顯示出可喜的成果，甚至顯示出一些抗衰老特性。與年齡相關的疾病，如糖尿病、心血管疾病、神經退行性疾病和免疫系統普遍下降。
NMN 可以幫助對抗 COVID-19
隨著 COVID-19 以類似肺炎的疾病席捲城市，感染了全球數百萬人，科學家們正在尋找安全有效的治療方法。 Gerontologist 是研究衰老生物學的科學家，他們認為針對衰老的療法可能會提供一個新的角度來應對這一流行病。
統計數據顯示，COVID-19 不成比例地感染老年人。在 80 歲或以上的患者中，約有 13.4%死於 COVID-19，而在 50 多歲和 20 多歲的患者中，這一比例分別為 1.25% 和 0.06%。牛津大學最近的一項分析了 1740 萬英國成年人的研究表明，年齡是與 COVID-19 死亡相關的最重要的風險因素。其他風險因素包括男性、不受控制的糖尿病和嚴重的哮喘。
鑑於該病毒對老年人有害，一些老年病學家聲稱，治療“衰老”可能是保護老年人免受 COVID-19 和其他未來傳染病的長期解決方案。儘管需要做更多的研究，但最近的一項研究將 NMN 和 NR等 NAD+ 促進劑列為潛在的治療方法之一。其他科學家還假設，老年人可能受益於 NAD+ 的長壽效應，並防止稱為細胞因子風暴的免疫反應的致命過度激活，在這種情況下，身體會攻擊其細胞而不是病毒。
根據最近的一項未經同行評審的研究，細胞在對抗冠狀病毒的過程中會消耗 NAD+，從而削弱我們的身體。 NAD+ 對於針對病毒的先天免疫防禦至關重要。該研究的研究人員正試圖評估 NAD+ 助推器是否可以幫助人類戰勝大流行。
當科學家們在實驗室裡爭分奪秒地尋找治療 COVID-19 的方法時，前線的醫生沒有選擇的餘地轉向創新技術。作為治療患者的最後手段，Cedars Sinai 醫療中心的醫生 Robert Huizenga給患者註射了一種 NMN 雞尾酒，其中註入了鋅等助推器，以平息 COVID-19 引發的細胞因子風暴。 NMN 雞尾酒在 12 小時內降低了患者的發燒和炎症水平。
在大流行期間，NMN因其在維持免疫系統平衡方面的作用而受到越來越多的關注，這可能是冠狀病毒引起的細胞因子風暴的一種可能的治療方法。初步研究顯示了一些積極的結果，雖然不能保證治愈，但許多科學家和醫生認為 NAD+ 助推器對 COVID-19 的影響值得研究。
老化
NAD+ 是幫助Sirtuins 維持基因組完整性和促進 DNA 修復的燃料。就像汽車不能在沒有燃料的情況下行駛一樣，sirtuins 的激活需要 NAD+。動物研究結果表明，提高體內 NAD+ 水平會激活 Sirtuins，並延長酵母、蠕蟲和小鼠的壽命。儘管動物研究在抗衰老特性方面顯示出有希望的結果，但科學家們仍在研究這些結果如何轉化為人類。
代謝紊亂
NAD+ 是維持健康線粒體功能和穩定能量輸出的關鍵之一。衰老和高脂肪飲食會降低體內 NAD+ 的水平。研究表明，服用 NAD+ 增強劑可以減輕小鼠與飲食相關和年齡相關的體重增加，並提高它們的運動能力，即使是老年小鼠也是如此。其他研究甚至逆轉了雌性小鼠的糖尿病效應，展示了對抗肥胖等代謝紊亂的新策略。
心臟功能
提高 NAD+ 水平可以保護心臟並改善心臟功能。高血壓會導致心臟擴大和動脈阻塞，從而導致中風。在小鼠中，NAD+ 助推器補充了心臟中的 NAD+ 水平，並防止了因血流不足而造成的心臟損傷。其他研究表明，NAD+ 助推器可以保護小鼠免受心臟異常增大的影響。
神經變性
在患有阿爾茨海默氏症的小鼠中，提高 NAD+ 水平可以減少蛋白質積聚，這種積聚會破壞大腦中的細胞通訊，從而增強認知功能。當流向大腦的血流量不足時，提高 NAD+ 水平還可以保護腦細胞免於死亡。許多動物模型研究為幫助大腦健康老化、抵御神經變性和提高記憶力提供了新的前景。
免疫系統
隨著成年人年齡的增長，免疫系統會下降，人們更容易生病，而且人們更難從季節性流感甚至 COVID-19 等疾病中恢復過來。最近的研究表明，NAD+ 水平在調節免疫反應和衰老過程中的炎症和細胞存活方面發揮著重要作用。該研究強調了 NAD+ 對免疫功能障礙的治療潛力。
身體如何製造煙醯胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+)？
我們的身體自然會從較小的成分或前體中產生 NAD+。將它們視為 NAD+ 的原材料。體內有五種主要前體：色氨酸、煙酰胺 (Nam)、菸酸（NA 或 niacin）、煙酰胺核苷 (NR) 和煙酰胺單核苷酸 (NMN)。其中，NMN 代表 NAD+ 合成的最後步驟之一。
這些前體都可以來自飲食。 Nam、NA 和 NR 都是維生素 B3 的形式，是一種重要的營養素。一旦進入體內，我們的細胞就可以通過幾種不同的途徑合成 NAD+。一條生化通路相當於一條工廠生產線。在 NAD+ 的情況下，多條生產線都導致相同的產品。
這些途徑中的第一個稱為從頭途徑。 De novo 是一個拉丁語表達，相當於“從頭開始”。從頭途徑從最早的 NAD+ 前體色氨酸開始，並從那裡向上構建。
第二種途徑稱為補救途徑。補救途徑類似於回收利用，因為它從 NAD+ 降解的產物中產生 NAD+。身體內的所有蛋白質都需要定期降解，以防止它們積累到不健康的程度。作為這個生產和降解循環的一部分，酶提取蛋白質降解的一些結果，並將其放回同一蛋白質的生產線。
來自 NMN 的 NAD+ 生物合成
NMN是如何在體內合成的？
NMN 是由體內的 B 族維生素產生的。負責在體內製造 NMN 的酶稱為煙酰胺磷酸核糖轉移酶 (NAMPT)。 NAMPT 將煙酰胺（一種維生素 B3）連接到稱為 PRPP（5′-磷酸核糖基-1-焦磷酸）的磷酸糖上。 NMN 也可以通過添加磷酸基團由“煙酰胺核苷”（NR）製成。
“NAMPT”是 NAD+ 產生的限速酶。這意味著較低水平的 NAMPT 會導致 NMN 產生減少，從而導致 NAD+ 水平降低。添加 NMN 等前體分子也可以加快 NAD+ 的產生。
提高 NAD+ 水平的方法
禁食或減少卡路里攝入量，即卡路里限制，已被證明可以增加 NAD+ 水平和 Sirtuin 活性。在小鼠中，卡路里限制引起的 NAD+ 和沈默調節蛋白活性增加已被證明可以減緩衰老過程。儘管 NAD+ 存在於某些食物中，但其濃度太低而無法影響細胞內濃度。服用某些補充劑，如 NMN，已被證明會增加 NAD+ 水平。
NAD 補充作為 NMN
隨著正常細胞功能隨著時間的推移消耗 NAD+ 供應，細胞內 NAD+ 的濃度會隨著衰老而降低。 NAD+ 的健康水平被認為可以通過補充 NAD+ 前體來恢復。根據研究，NMN 和煙酰胺核苷 (NR) 等前體被視為 NAD+ 生產的補充劑，可增加 NAD+ 的濃度。哈佛大學 NAD+ 研究員 David Sinclair 說：“直接給生物體餵食或管理 NAD+ 不是一個實際的選擇。 NAD+ 分子不能輕易穿過細胞膜進入細胞，因此無法對新陳代謝產生積極影響。相反，必須使用 NAD+ 的前體分子來提高 NAD+ 的生物可利用水平。”這意味著 NAD+ 不能用作直接補充劑，因為它不容易被吸收。 NAD+ 前體比 NAD+ 更容易吸收，是更有效的補充劑。
NMN 補充劑如何在全身吸收和分佈？
NMN 似乎通過嵌入細胞表面的分子轉運蛋白被吸收到細胞中。由於比 NAD+ 小，NMN 分子可以更有效地被細胞吸收。由於細胞膜的屏障作用，NAD+ 不能輕易進入體內。該膜具有無水空間，可防止離子、極性分子和大分子在不使用轉運蛋白的情況下進入。曾經認為 NMN 必須在進入細胞之前被改變，但新的證據表明它可以通過細胞膜中的 NMN 特異性轉運蛋白直接進入細胞。
此外，注射 NMN 會導致身體許多區域的 NAD+ 增加，包括胰腺、脂肪組織、心臟、骨骼肌、腎臟、睾丸、眼睛和血管。在小鼠中口服 NMN 會在15 分鐘內增加肝臟中的 NAD+ 。
NMN 快速轉換為 NAD+
NMN 副作用和安全性
NMN 在動物中被認為是安全的，結果很有希望，人類臨床試驗已經開始。這種分子在很大程度上被認為是安全且無毒的，即使在小鼠和人體研究中濃度很高。小鼠長期（一年）口服給藥沒有毒性作用。第一次人體臨床試驗已經完成，證據支持單劑量無毒的觀點。
儘管 2019 年 11 月發表的一項針對日本男性的研究指出，服用 NMN 後受試者血液中的膽紅素水平升高，但這些水平仍處於正常範圍內。未來的研究應側重於使用的長期安全性和有效性。 NMN 與任何其他已知的副作用無關。
NMN 和 NAD+ 的歷史
煙酰胺腺嘌呤二核苷酸，簡稱 NAD，是體內最重要、用途最廣的分子之一。因為它是為細胞提供能量的核心，所以幾乎沒有不需要 NAD 的生物過程。因此，NAD 成為廣泛生物學研究的焦點。
1906 年，亞瑟·哈登和威廉·約翰·楊在從啤酒酵母中提取的液體中發現了一種“因子”，可以促進糖發酵成酒精。這個“因素”，當時被稱為“coferment”，結果證明是 NAD。
Harden 和 Hans von Euler-Chelpin 繼續揭開發酵的奧秘。 1929 年，他們因深入了解這些過程，包括很快被稱為 NAD 的化學形狀和特性而獲得諾貝爾獎。
NAD 的故事在 1930 年代得到擴展，在另一位諾貝爾獎獲得者 Otto Warburg 的指導下，他發現了 NAD 在促進許多生化反應中的核心作用。 Warburg 發現 NAD 作為電子的一種生物中繼。
電子從一個分子轉移到另一個分子，作為進行所有生化反應所需能量的基礎。
1937 年，威斯康星大學麥迪遜分校的 Conrad Elvehjem 及其同事發現 NAD+ 補充劑可以治愈狗的糙皮病或“黑舌病”。在人類中，糙皮病會引起一系列症狀，包括腹瀉、癡呆和口腔潰瘍。它源於菸酸缺乏症，現在定期用煙酰胺治療，煙酰胺是 NMN 的前體之一。
Arthur Kornberg 在 40 年代和 50 年代對 NAD+ 的研究有助於他發現 DNA 複製和 RNA 轉錄背後的原理，這兩個過程對生命至關重要。
1958 年，Jack Preiss 和 Philip Handler 發現了菸酸轉化為 NAD的三個生化步驟。這一系列步驟稱為途徑，今天稱為 Preiss-Handler 途徑。
1963 年，Chambon、Weill 和 Mandel 報告說，煙酰胺單核苷酸(NMN) 提供了激活一種重要的核酶所需的能量。這一發現為關於一種稱為 PARP 的蛋白質的一系列非凡發現鋪平了道路。 PARPs 在修復 DNA 損傷、調節細胞死亡方面起著至關重要的作用，其活性與壽命的變化有關。
1976 年，Rechsteiner 和他的同事們發現了令人信服的證據，除了作為能量轉移分子的經典生化作用之外，NAD+ 似乎可能在哺乳動物細胞中具有“其他一些主要功能”。
這一發現使 Leonard Guarente 和他的同事們有可能發現稱為 Sirtuins 的蛋白質通過差異性地保持某些基因“沉默”來使用 NAD 來延長壽命。
從那時起，人們對 NAD 及其中間體 NMN 和 NR 的興趣日益濃厚，因為它們具有改善許多與年齡相關的健康問題的潛力。
NMN的未來
憑藉 NMN 在動物研究中顯示出的有希望的治療特性，研究人員的目標是了解這種分子如何在人體中發揮作用。最近在日本進行的一項臨床試驗表明，該分子在所用劑量下是安全且耐受性良好的。更多的研究和人體試驗正在進行中。它是一種引人入勝且用途廣泛的分子，我們還有很多東西要從中學習。